Năm 13 tuổi, không nghe theo ý muốn của gia đình, Michelangelo theo học nghề với một họa sĩ, và một năm sau, ông theo học trường dạy điêu khắc.
Ông ao ước hiểu được chính xác cơ thể người vận hành ra sao. Ông mổ các xác chết ở bệnh viện, và những vật ông học hỏi được nơi các xác mổ,giúp ông có khả năng học vẽ, hoặc khắc các hình thể chính xác, khiến mọi người phải kinh ngạc.
Michelangelo tính khí thất thường. Ông rất dễ gây gổ với kẻ khác, và thường hay chán nản, cứ tưởng tượng đâu đâu cũng có kẻ thù. Ông giận dữ khi Giáo Hoàng Julius II yêu cầu ông vẽ trần giáo đường của ngài vào năm 1508. Ông cho đây là một âm mưu do kẻ thù sắp xếp để cho ông khỏi làm nghề điêu khắc. Nhưng bức họa ông thực hiện trên trần giáo đường Sistine lại trở thành một sáng tạo gây kinh ngạc nhất trong lịch sử hội họa. Ông phải mất bốn năm trời để hoàn thành kiệt tác này.
Thế rồi Michelangelo làm việc mấy năm cho đại giáo đường St. Peter ở La Mã, và chủ yếu là ông đảm trách cái mái vòm tuyệt mỹ của nhà thờ. Về sau, do cuộc sống, tác phẩm của ông thay đổi theo cảm xúc, bức họa sau cùng của ông trong Thánh đường Sistine, được hoàn tất năm 1541, trông tối tăm nặng nề. Trong tác phẩm điêu khắc sau này của ông, những hình thể nhô lên vào nhau và rất gợi cảm so với nét tinh khiết trong các tác phẩm về trước của ông, như là bức tượng David khổng lồ ông tạc giữa những năm 1501 và 1504.